Active inference, morphogenesis, and computational psychiatry
https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fncom.2022.988977/full
摘要
主动推断是神经科学中的一种主要理论，它提供了一个简单而符合神经生物学的解释，说明了行动和感知如何在产生（贝叶斯）最优行为中相互耦合；并且最近被用来解释各种心理病理条件。与此同时，形态发生学被描述为（非神经）细胞集体智能的行为，解决了解剖形态空间中的问题。在本文中，我们通过分析形态发生障碍作为（主动）推断障碍来建立细胞生物学和神经科学领域之间的联系。本文的目标有三个：(i)揭示形态发生障碍与主动推断障碍之间的联系，如在心理病理条件中所表现的；(ii)展示如何使用主动推断来模拟形态发生障碍；(iii)提出主动推断如何揭示发育缺陷或异常形态发生过程，被视为信息处理障碍，也许提出新的干预和修复策略。我们提出了四个模拟，说明了这些思想如何应用于形态发生过程中的细胞行为。其中三个模拟显示，当在一群细胞的集体行为水平上实施时，与已被用来解释心理病理条件（如精神分裂症和自闭症）的相同形式的异常主动推断（例如，感觉衰减的缺陷和低感觉精确度）也会产生熟悉的发育和形态发生障碍。最后一个展示了浓度信号的降低效果以及对两个细胞信号的敏感性的降低，这两个细胞对处理发育缺陷具有过高的精确度。最后，我们展示了对模型预测之一进行实验测试的结果，即在早期非洲爪蟾胚胎中：盐酸氟哌啶（一种可能降低生物系统感觉精确度的多巴胺拮抗剂）诱导了发育（解剖）缺陷，如预期。利用神经科学的概念和实证工具来理解前神经代理的形态发生行为，为再生医学和进化发育生物学提供了新的途径。
1 简介
胚胎自组装需要大量细胞合作和竞争，以达到特定的形态 [1]。此外，复杂解剖结构在新环境下（受伤、细胞大小或数量变化等）的修复和重塑表明这一过程并非固化的。许多例子，如蝌蚪具有错乱的头颅面部器官，其移动路径不自然，但仍然构建出正常的青蛙面孔 [2]，甚至在早期脊索动物中也有类似的数据 [3]，揭示了生长和形态的控制展现出在形态空间中解决问题的能力——即使面临意外的干扰，也能达到正确的目标形态。已经有论据表明 [4, 5]，形态发生是一种基础智能的例子，符合威廉·詹姆斯对“通过不同手段达到相同目标”的定义 [6]，因为它能够恢复被截断的结构（然后停止）、使用非常多或非常少的细胞产生相同大小的身体，或在器官放置在不正确的配置后进行重塑（在[1, 7]中回顾）。具体而言，已经提出观察到的问题解决能力，就像神经系统通过行为导航三维世界一样，是通过速度优化更古老版本的相同系统在前神经细胞中演变而来的 [8, 9]。
在重要的意义上，形态发生组织和大脑都代表了一种集体智能，是细胞群体的 emergent 特性 [10, 11]。就像神经细胞在网络中连接以处理信息和控制肌肉一样，细胞集合体通过处理信息导向对非兴奋性细胞类型的控制（导致细胞迁移、分化等）来导航解剖形态空间。因此，形态发生可以被视为形态空间中集体的行为。实际上，中枢神经系统（CNS）中用于支持适应功能的所有机制（离子通道、电性突触、神经递质信号等）都是古老的，并且涉及到生长和形态的控制 [12]。与此一致的是，在过去的十年中，有很多例子表明来自神经科学的工具被用于体内探索和控制动物形态：例如光遗传学、离子通道药理学等工具不能区分神经和非神经应用，并且在两个领域都很有效 [13–15]。鉴于调节规范行为和调节形态发生的机制之间的高度保守性 [16]，有趣的是问：来自神经科学的哪些概念模型能够揭示形态发生的集体动态？这对于再生医学和基础进化发育生物学都非常重要：分子遗传学机制的进展现在必须通过更好地理解算法和器官水平的决策制定来增强，以开发大规模结构和功能的预测和控制策略。在这里，我们关注神经科学中的一组具体思想——主动推理框架——[17]，探索有趣的类比，使其能够为动态形态生成洞见。
什么范式可以用来理解底层的动态信息处理，从而支撑适应行为和形态发生？主动推理是理论神经科学中的一般框架，提出了一种统一的感知、学习和行动解释 [18, 19]。该框架建立在这样一个思想上：生物体必须维持稳态，并且必须达到由其表型定义的有限状态范围，并避免“令人惊讶”的状态 [20]。然而，由于环境的状态和生物体内部状态是隐藏的（即，不能直接观察到），生物体必须从传入的感官信息中推断它们。该框架声称一个代理是一个概率机器，体现了其环境的内部生成模型，并不断试图最小化其自身感觉的惊讶。换句话说，一个代理最小化其对世界的期望（对于感知可以是其自身传感器的先验，对于行动可以是目标）和其感觉证据之间的差异。反过来，这要求生物体不断尝试预测其行为和其他人的内部（本体感知）和外部（外部感知）后果——因此产生了大脑作为“预测机”的概念。
更正式地说，在主动推理中，通过一种变分自由能最小化的过程进行行动、感知和学习（其中变分自由能是对惊讶的上界）[21]。在这种情况下，感知通过选择最能解释当前感觉的预测来解决外部感知预测误差；行动旨在以这样一种方式改变世界，以产生代理的优先感觉（如编码在其先验或先前偏好中）；学习是生成模型的更新。
主动推理框架最初是在计算神经科学中开发的[22, 23]，但最近已经扩展到超出该范围，以解决形态发生和发育生物学的问题[24, 25]。在这一观点中，细胞是最小的主动推理代理，它们通过最小化惊讶（或自由能）来达到（集体）目标形态并维持解剖稳态（见图1）。对细胞迁移和分化协调的新视角暗示了细胞行为作为目的过程的一种解释（在由误差最小化机制驱动的意义上，而不是由任何目的力量驱动），类似于神经科学和控制论中对目标导向生物的一般概念化[24–26]。这种对发育生物学的自上而下的方法可以补充目前侧重于分子途径的自下而上策略，并有助于理解形态发生、再生及其相关的疾病。
在哪种意义上，这个框架能够帮助理解形态发生的疾病？在主动推理框架内，精神病条件，如精神分裂症、幻觉或抑郁症，可以被理解为推理的紊乱[27, 28]。在类似的线路上，主动推理可以帮助形式化发育缺陷或异常的形态发生过程，当推理涉及到（例如）目标形态时，如[25]中所示。同样，在发育生物学中，关注点开始转向对细胞和组织中测量、记忆和预测的理解[29–32]。
本文的目的有三个方面。我们希望：(i)通过主动推理建立形态发生障碍和推理障碍（例如精神病学疾病）之间的联系；(ii)展示如何使用主动推理模拟形态发生障碍；(iii)建议这可能解释并因此有助于设计干预策略，修复发育缺陷或异常的形态发生过程，视为信息处理障碍。我们提出了四个模拟，将形态发生障碍描述为主动推理的障碍。这些模拟使用主动推理来模拟细胞群体的行为，并显示赋予细胞一个关键（精度）参数的异常值会导致发育缺陷，就像操作更复杂的主动推理模型的精度一样，可以重现精神病学疾病，如精神分裂症和自闭症。我们还展示了一个模拟的生物医学干预，即降低两个具有过高精度的细胞的浓度信号和对其他细胞信号的敏感性。最后，我们展示了我们模型的一个预测的实验结果：地高辛（一种多巴胺拮抗剂，可能会在生物系统中降低感觉的精度）被证明会导致非洲爪蟾蝌的发育（解剖）缺陷，说明这些概念模型能够推动发展生物学中的新实验结果。
2 计算精神病学、异常精度和衰减感觉
主动推理是一个用于行动和感知的计算框架，并已与各种精神疾病联系起来。从这个角度来看，精神病学疾病可以被理解为（主动）推理的障碍。错误的推理可以解释一些症状，比如在精神分裂症中的幻觉或妄想，以及自闭症中的一致性丧失。
虽然有关精神病学疾病究竟是由什么引起的的多种替代提议，但许多人关注（主动）推理的特定参数的缺陷：权衡先验信念和感觉证据的精度参数（因此也可以衡量预测误差，即预测和感知观察之间的差异）。精度参数编码了在任何给定情境下，代理人对其收到的感官信息的期望不确定性，或者换句话说，对感官信息的置信度程度。对精度参数的正确调节对于层次（主动）推理的成功至关重要，因为在证据积累过程中，先验信念和感官证据之间的平衡由每个层次的预测误差的精度决定。如果精度设置不正确（例如，将不可靠的证据来源分配给过高的精度，或者将可靠的证据来源分配给过低的精度），则得出的推理可能是误导性的。
更正式地说，在主动推理中，精度被定义为给定变量的方差的倒数；它可以被解释为信噪比的度量，或者与传入信息流相关的置信度。对于大脑来说，它可以通过调节计算预测误差的神经元的增益或兴奋性来表示。这是特别重要的，因为许多心理障碍涉及调节性神经递质系统和假设的后突触增益控制的失败。
解释精神病学疾病时，精度参数如此重要的原因之一是它介导了随行动而来的所谓感觉衰减。在主动推理中，行动通过下行的本体感觉预测实现，这反过来又调动了执行预期或预测动作的运动反射。换句话说，为了实现一个行动，一个主动推理代理人必须想象动作的结果，然后执行实现该预期的动作。同时，它必须减弱感官精度——以忽略不在移动的证据。感官精度的减弱对于行动是必要的，因为否则，上升的（本体感觉的）预测误差将导致对行动预测的修订（即，正确地推断出自己不在移动），而不是实现预期的动作。在现象学上，感官精度的减弱产生了感官衰减——或者说对移动过程中感官后果的短暂注意的悬置——这在移动过程中是常见的。
感觉衰减在许多精神障碍中都是一个重要的主题。有人提出，在精神分裂症患者中，对感觉精度的先验期望受损，因此患者无法减弱感觉精度。更具体地说，精神分裂症患者的感觉精度可能相对于他们关于感觉原因的（先验）信念的精度而言过高。因此，精神分裂症患者无法忽略感觉证据。这种感觉衰减的失败可能解释了精神分裂症中两种类型的错误推理：假阳性和假阴性。阳性症状，如幻觉或妄想，对应于与太多精度相关联的先验信念。消极症状，如对错觉的抵抗和慢追踪运动的失败，对应于无法引发由先验信念指导的预测的能力的受损[36]。
显示这一缺陷的一个症状是慢追踪眼动。精神分裂症患者在对移动的预期方面出现了障碍。可以使用面具在物体运动过程中进行实验测量此失败，受试者必须预测物体在面具后方重新出现。一个使用主动推理和操作精度的计算模型可以解释精神分裂症患者平滑追踪的几个特征：在视觉遮挡期间，预期性眼动的减少，对目标轨迹的意外偏离的追踪能力的矛盾改善以及未能识别和利用视觉目标周期运动的规律性「44」。
关于代理信念的障碍在精神分裂症中也很常见。一个例子是精神分裂症患者对力匹配错觉的抵抗。在此任务中，一个设备触摸患者的手，因此患者可以感觉到外部力。患者必须直接按压自己，或者使用机器人来复制外部力的感知压力的大小。力匹配错觉在于健康人低估了他们施加的力的大小（即，自我推动力），导致他们用比外部压力大的力推动设备。相比之下，精神分裂症患者在此任务中表现出更好的准确性，这表明他们可能没有减弱他们的感觉。这个结果已经被使用主动推理进行建模，并对应于会产生这种错觉的感觉精度的减弱【36】。
自闭症也与异常的精度有关[47]。自闭症是一种程度不一的神经发育障碍，其特点是社交互动和沟通困难，以及思维和行为的限制性或重复性模式。异常的精度可能解释自闭症感知、行动和社交行为的不同特征。一个假设是，自闭症特征在于感觉精度过高（与先验精度相比），这导致难以将感觉信息置于背景中。此外，在自闭症中，无法减弱感觉精度被解释为一种发育背景下的情况 - 特别是在区分自我和他人的生成模型获取过程中的情境中。据推测，自闭症婴儿可能难以区分母亲引起的自主反应和自身内部预测引起的反应。这也可以解释对内部感觉线索的自主过度反应或内部感觉过敏和与社交（外部感觉）线索互动的缺陷。
总之，我们在这里强调了精神病理条件，如精神分裂症和自闭症，可以用主动推理的关键参数的异常值来描述，尤其是权衡感觉证据和先验信息的精度参数（另请参阅[17]第9章讨论有关适应不良的主动推理的其他精神病理条件）。下面我们将强调这些信息和系统级别的障碍在中枢神经系统介导行为之外的领域 - 即形态发生领域中有相似之处。
3 形态发生障碍作为推理障碍
发育和再生的一个关键事实是，个体细胞必须在网络中合作，以在形态空间中实现特定的结果，尽管存在噪音、环境影响和组件本身的不完美。在实时中进行这样的操作，通过新的路径实现正确的目标形态，需要集体决策和对当前形状的主动测量能力，以及识别错误的能力（也许是通过正确状态的记忆）。形态发生已经在主动推理框架中进行了模拟。在这个视角中，细胞是信息处理代理，形态发生的驱动力是最大化细胞的变分自由能。每个细胞都配备了一个生成模型，编码了它们对在目标形态中它们应该接收或表达的化学信号的信念。
细胞通过根据它们对应的内部模型（即生成模型）应该表达的受体和其他生化信号类型来执行动作（表达受体和其他生化信号）来达到其形态发生目标。
在这个框架内，Friston等人通过操纵细胞外信号的影响而没有改变生成模型（基因和表观遗传过程）[25]，模拟了形态发生和畸形发生（例如诱导性的先天缺陷）。Kuchling等人利用类似的策略模拟了前后轴极性的改变（即诱导两个头或两个尾），如平面虫再生[24]。此外，他们通过对单个细胞的虚假推理，即它应该在细胞集合中感知和执行什么的虚假推理，模拟了癌症的第一步。他们还表明，通过简单修改推理过程的方式，可以导致发育和再生的错误定型，而不改变细胞的内在生成模型，例如由其DNA确定的模型。
然而，以前关于这个主题的工作并没有调查精度和感觉衰减的影响。换句话说，在这些先前的模拟中，生成模型保持不变。Kuchling等人通过操纵外部参数来显示形态发生的障碍[24]，而Friston等人[25]则是通过操纵细胞外信号来实现，而不改变生成模型或其参数的精度。在这里，我们展示了推理障碍由于精度变化而导致细胞样代理的形态发生障碍，类似于异常的精度控制可能导致复杂（类似人类）代理的精神病理条件。
4 主动推理和自由能最小化
4.1 主动推理形式主义
在本节中，我们简要总结了非平衡稳态动力学的贝叶斯解释的数学基础，基于[24]，并介绍了建立和讨论基于变分自由能最小化的形态生成推理模型所需的公式。
为此，我们从以波浪符号表示的运动广义坐标的系统动力学开始，其中波浪符号
定义为：
这个表达式不仅通过其位置，还通过其速度、加速度等来定义状态。
由于运动的广义坐标可以允许在随机波动中包含时间相关性，假设存在一个足够平滑的动力学系统，通过朗之万方程：
其中
是在作用在状态上的力和随机波动
下状态的广义流（或时间演化），这些波动受到典型的维纳假设的约束，即状态的流动由独立的、高斯分布的增量组成，这些增量遵循连续路径。
在统计物理学中，随后的动力学过程可以很容易地用密度或集合动力学来描述，即概率密度
的演化，通过福克-普朗克方程。我们从任意朗之万方程中使用概率质量守恒得到福克-普朗克方程：
这是一个偏微分方程，描述了概率密度
在耗散（第一项）和保守（第二项）力下的时间演化。在非平衡稳态下，密度动力学就是福克-普朗克方程的解：
换句话说，我们可以将物理势能或李雅普诺夫函数
简单地表达为发现系统处于任何（广义）状态的负对数概率
。这也被称为信息理论中状态的自信息（也称为惊讶度，或更简单地说惊讶）。在贝叶斯统计学中，它被称为负对数证据。
这个函数可以由上界变分自由能函数加以限制，而这个函数是贝叶斯推理背后的自由能原理的基础。
变分自由能是一个关于内部状态的函数，它使得可以将李雅普诺夫函数与贝叶斯模型证据联系起来，从而以贝叶斯推断和隐含生成模型的角度表征系统动态。用于实现这一点的关键统计力学工具是拆解外部、内部和毯子状态的非平衡稳态流，称为马尔可夫毯分割。
马尔可夫分割源自马尔可夫过程中的条件独立性，在系统的运动或动力学方程中隐含了这种条件独立性，将所有状态 x ∈ X 分离为外部 e ∈ E、感知 s ∈ S、主动 a ∈ A 和内部状态 i ∈ I（分别具有它们的广义版本
），这样
分隔外部和内部状态的马尔可夫毯状态包括 S × A。重要的是，外部和内部状态仅依赖于毯子状态，进一步的约束是感知状态不受内部状态的影响，主动状态不受外部状态的影响。
我们注意到，在生物学背景下，马尔可夫毯的定义相当直观，因为大量文献证明了细胞和许多其他非神经系统通过特定传感器来测量其环境的各个方面。实际上，所有生物系统都可以用感知状态和内部状态以及它们之间的关系来进行分析。
根据状态的马尔可夫划分（以及相关的影响），我们可以分解流 f(x)分为
。
我们可以使用（5）及其标准形式表达式导出马尔可夫状态的梯度下降流量 f(x) 在非平衡稳态下受到保守力和耗散力的影响 [53：
这里，Γ是扩散张量，定义为耗散性随机波动的协方差的一半，而张量Q描述了满足
的摩擦。因此，在马尔可夫分区m下，主动状态和内部状态对感知刺激的响应变为
将(c)中的Lyapunov函数插入(a)和(b)中，得到的结果是主动状态和感知状态的流动，类似于对概率密度的对数进行梯度下降：
至关重要的是，一个代理的自主状态（即不依赖于外部状态的状态：主动状态和内部状态）取决于同一数量，我们将其简化为发现代理处于特定状态的对数概率；其中代理的状态包括内部状态及其马尔可夫毯。
因此，解方程（9）以求得主动状态和内部状态的时间演变或流动，等价于评估上述对数概率的梯度，对应于开放系统的拉格朗日量。通过最小化分区的内部和主动状态，而不是最小化Lyapunov或Lagrangian函数（如在经典物理学方法中所做的那样），我们现在可以用概率模型的变分自由能函数取代拉格朗日量，来描述系统认为其行为应该如何的概率模型。
利用上述的马尔可夫毯分区，我们现在可以将内部状态解释为参数化外部状态上的某种任意概率密度
。这使得我们能够将拉格朗日函数或Lyapunov函数表达为信念的自由能泛函，并隐含地作为内部状态的函数。我们可以通过引入Kullback-Leibler散度来表达这个变分自由能：
这是概率 p 和 q 之间的对数差异的期望，其中期望是使用概率 p 进行的。
因此，我们现在可以表达一个变分自由能 F，它对应于外部状态 q(˜e) 的（变分）密度或贝叶斯关于外部状态
和马尔可夫毯 m 下所有状态的实际概率密度
之间的对数差异：
关键是，对变分自由能的梯度下降将方程（10）中的发散减少到其零的下限（因为发散不能小于零）。在那一点上，方程（12）中的发散的梯度消失，动力学减少到方程（9）中的自组织，这正是我们的目标所在。
现在，我们可以在给定一个生成模型的情况下直接评估方程（11）中的变分自由能上界；即，（广义）外部、内部和毯子状态的联合概率。因此，我们可以将方程（11）中的联合概率与一个似然相关联；即，给定外部状态和一个先验的情况下，细胞状态的概率；即，细胞状态（即内部状态和它们的马尔可夫毯）的先验概率。这意味着 q(e˜) 扮演了一个在特定马尔可夫毯或模型（m）下对隐藏或外部状态的变分后验密度的角色。重要的是，这个变分后验由内部状态参数化，我们可以谈论内部状态如何编码关于外部状态的信念。
我们现在转向这个生成模型的构建，我们使用变分过滤作为量化和最小化变分自由能的方法，这将内部状态及其马尔可夫毯的分散放置在上限上，这允许我们将任何自组织过程转化为自由能景观上的梯度下降，其中盆地（极小值）对应于吸引子状态，或目标状态——类似于目标形态——如下所述。
4.2 主动推理作为形态发生的计算框架
在这一节中，我们运用上述的变分原理，将自组织引入到非平衡稳态下的形态发生中。为此，我们通过指定一个生成模型以及一个隐含的变分自由能函数来模拟形态发生，并通过求解方程（12）中的运动方程来模拟自组织，就像在[24, 25]中所做的那样。
图1：活跃推理的表示。A）标准（非病态）行为。我们有一个目标形态。在形态发生过程中，细胞从未分化的状态开始，并且在相同的位置，它们相信它们必须达到一个特定的平面目标形态。它们在形态发生过程中会接收到不同类型的感觉证据（生物电模式、生化和机械信号），这些感觉证据将允许细胞更新它们对自己身份的内部模型，并最终通过行动（迁移、分化、释放信号）发展出适当的目标形态。B）功能失调的行为。在这种情况下，对于一种特定类型的细胞（例如肠道细胞），目标形态的先验概率要高得多。细胞对于自己必须成为这种类型的细胞有很强的（刚性的）信念，因此不会考虑相反的感觉证据和预测误差；反之，这导致了模型的功能失调更新和不适当的发展。
给定了以八个（未分化）细胞的位置和分化为特定目标形态，我们定义了一个体形态，细胞（集体）必须达到，包括一个头部、一个身体和一个尾巴（如许多后生动物中存在的单一主位置标识轴）。每个细胞的迁移和分化是达到特定目标形态的关键组成部分。在主动推理框架中，这意味着未分化的细胞通过最小化自由能来迁移和分化。形态发生的动力学是由化学趋化、生物物理和电化学信号介导的。为了简化起见，在我们的模型中不考虑细胞分裂。在模拟开始时，所有细胞都是相同的，并且它们不知道它们是什么类型的细胞或者它们在哪里，尽管它们都有相同的模型，它们是多能干的，最终可以分化成任何类型的细胞。
在这个方案中，一个细胞的外部状态是其他细胞的活动状态。事实上，每个细胞都有内部状态和感觉状态（马尔可夫毯子），对应于化学受体的细胞外和细胞内浓度，而细胞迁移或趋化信号的释放是由活动状态引起的。请注意，在这个多代理系统中，一个细胞的活动状态（例如，其分泌的信号分子）是其他细胞的外部状态（通过其感觉状态测量其扩散浓度）。
从主动推理的角度来看，每个细胞都配备有一个生成模型，编码了它们对在目标形态中相对于它们位置应该接收或表达的趋化信号的信念。
我们需要指定由感觉状态s、活动状态a和内部状态i的概率密度
，以及通过外部状态e和感觉状态s的流
来确定的环境动态模型。这样可以为系统及其外部状态指定必要的运动方程。在这里，我们将采用具有加性噪声的概率非线性映射：
上标表示我们层次模型g的第一和第二级。对于随机波动或噪声ω的高斯假设意味着我们可以将所需的似然和先验写成：
其中N是正态分布，
表示随机波动的精度（或逆方差）。然后，我们使用相关的拉格朗日函数或李雅普诺夫函数构建了(10)中介绍的近似后验密度
。
其中
表示拉格朗日相对于内部状态的曲率。有了这个生成模型和变分密度的假定形式，我们现在可以评估任何给定感觉状态的变分自由能，并根据方程（12）执行梯度下降
一个最小化变分自由能的代理，实质上是在更新对其环境和自身的信念，在生成模型下，系统的演化必然会导致非平衡稳态的最小自由能。在发育或再生生物学的背景下，这似乎相当直观：细胞的功能是重塑组织和器官，以最小化当前构型与物种特定解剖目标状态之间的全局差异。这种细胞行为基于它们从环境中感知到的信号，并根据遗传编码的期望以及细胞学习的塑造而行动。
由方程（11）中引入的自由能对应于（对贝叶斯模型证据的一个上界）-ln
，随之而来的自我组织也是自我证明的。在神经科学中，自我证明指的是大脑与其环境之间被一个“统计边界”分隔的概念，这可以通过统计结构中的马尔可夫毯来形式化描述。我们注意到，这种以贝叶斯信念
和自我证明来描述系统动态的方法是基于该框架内的基本数学定义的，可以归因于简单的系统，如大分子和细胞，而不仅仅是较高的认知生物。
这项工作中的模拟涵盖了一小组细胞，每个细胞都配备有相同的生成模型——它们以相互依赖的方式自组织，以最小化变分自由能，具有形态发生的所有特征。这个例子适用于高度再生的平面动物，我们将在本工作中多次使用这个例子来说明这些原理。
我们模拟中的所有细胞都初始化为其环境中心附近的随机信号配置。因此，在这个框架中，自组织到目标构型的形态发生任务对应于每个细胞推断其自身在集合中的位置，方法是形成并测试关于其感知到的信号浓度的隐藏原因（即，其他细胞的信号分子分泌配置和因此细胞的身份）的信念（或预测）q(e)（见图2）。
细胞可以控制的活跃状态是其可以分泌的四种不同的通用类型的信号以及其在二维空间中的任何方向上的运动。此外，每个细胞都拥有一个基于在该配置下会被感知到的信号浓度的地点编码模型，该模型是所有细胞共享的目标构型。因此，对于每种特定位置的四种可能的细胞类型，细胞期望感知到特定的信号分子浓度。
因此，感知状态 s 是细胞内、外源和细胞外信号的化学浓度：
在这里，e 是其他细胞的浓度 c 和位置 x 的外部状态。第 i 个细胞在每个位置的信号浓度 sλ 是通过每个其他细胞 j 和自身的信号分子的分泌和扩散确定的，由系数给出：
这是 softmax 函数（或归一化指数函数）。这是神经网络中常用的函数，用于强制将总和约束为一，这样可以解释为互斥结果的分类分布。
利用这些表达式以及前一节中的运动方程，我们可以将内部和活动（即自主）状态的流从（12）表示为
在抑制高阶项时。这里，
是与感觉状态相关的预测误差，即化学趋化信号受体的状态，因此可以表示为:
d是广义状态上的矩阵导数算子，信号精度π（1）设置为1。我们假设隐藏状态的高斯先验（平均值为0）具有小精度π（2）（即高方差），对数精度为负二。
有了这个生成模型，内部状态就会组织起来，通过对来自邻近细胞感知信号状态的预测来最小化（加权精度）预测误差。在神经科学中，这种机制也被称为预测编码，可以看作是贝叶斯（变分）滤波的一种广义形式，正如前面所述。预测编码涉及以预测误差 来描述系统的动态，通过累积模型证据
来最大化可能性
。这恰恰是上文所描述的变分自由能的制定过程类型。
5 由于感觉减弱或精确度异常而导致的发育缺陷
设置适当的精度项值会导致正常的形态发生过程，细胞会正常分化和迁移，达到形态空间中的适当位置。细胞通过形成对信号浓度的隐藏原因的预测来正确推断它们的位置（没有对精度参数进行任何干扰），并且它们达到目标形态（见图3）。
在这个模拟中，升高的预测误差与适当的感知精度相关联，感知信号以一种上下文敏感的方式进行处理，从而导致适当的集体推断。
5.2 形态发生的感觉精度过高
这个模拟展示了感觉衰减的缺陷（类似于在自闭症和精神分裂症中观察到的情况）。为此，我们给所有细胞感知到的生化信号分配了过高的精度（见图4），即一个远远超过在这种情况下的最佳值的数值。过高的感知精度会增加感觉通道中升高的预测误差的影响，细胞会对这些通道更加信任。我们可以观察到，在分化过程中，所有细胞都变成了肠细胞，并且它们迁移而不遵循平面虫的体型规划，换句话说，细胞倾向于聚集在一个圆周周围。通过分配高感知精度，细胞发展出了感觉衰减的缺陷，不能正确地行动。它们分泌化学物质，就好像它们已经是肠细胞一样，集体组织和交流未能提供达到适当形态所需的适当信息。在发育过程中，感觉预测误差保持较高水平，而自上而下的预测误差未被细胞考虑，导致这种发育缺陷。细胞仅集成局部线索，而高感知精度导致细胞无法将感知信息置于上下文中，并使感觉预测误差过于精确和缺乏上下文敏感性，因为上下文信息将不被考虑。
这个例子说明了从感觉衰减缺陷可能发展出的均质肿瘤。大多数细胞都彼此靠近，没有适当地迁移。我们还可以观察到一些细胞在形态发生的开始阶段迁移得非常快。在发育过程中，我们可以将其与神经嵴病[62]进行类比。神经嵴病是一种发育缺陷，其特征是在胚胎发育过程中神经嵴细胞的异常特异性、迁移、分化或死亡。高感知精度导致对环境不稳定性的估计增加，更新幅度也更大，这有时与自闭症有关[63]。过度精确的系统（包括细胞）试图从噪音信号（或过于接近的信号）中提取过多信息，而不是将噪音视为不可减少的。这意味着这样的系统会经常更新其生成模型，而不是随着时间的推移改进其估计。系统仍然存在一些未解释的不确定性，这可能在寻求稳态的生物系统中造成压力。
在图7中，两个具有过高精度的细胞导致了一个发育缺陷，其中一个头细胞（红色）无法到达适当的位置，它靠近肠细胞，并且没有完全分化。随着具有过高精度的细胞数量的增加，完全由肠细胞组成的肿瘤的发展也在增加。细胞无法推断它们的位置和身份，作为一个集体，它们不再能够相互沟通和相互推断。
5.3 形态发生中细胞同一性的优先级过高
这第二个模拟展示了将过高的先验分配给细胞身份所产生的影响，类似于对精神分裂症阳性症状的假设（见图5）。过于强大的先验使细胞无法有效接受相互矛盾的信息，降低了它们处理新情况（如再生修复）的能力。在这里，所有细胞在分化和迁移之前都认为它们是肠细胞。我们可以观察到，在形态发生的开始阶段（见图5），细胞混乱，向各个方向迁移，大多数在中心，就像它们是肠细胞一样。肠细胞的分化持续了28个步骤，然后细胞才部分分化为它们的适当身份，然后恢复以产生目标形态。我们可以观察到，头部和尾部的细胞并没有完美地迁移到目标形态。它们的位置和分化是不完全的。在生物学上，这类似于蝌蚪的混乱“毕加索头”被重塑为正常的青蛙面孔，其中眼睛、下颌和其他器官位于错误的位置 [32]。
这个例子还说明了细胞的多能性能力以及自组装能力在面对精度和感觉减弱的剧烈变化时的恢复能力。感觉减弱的缺陷持续了28个步骤，在最后几步中，细胞集体几乎从感觉减弱的巨大扰动中恢复过来。
与之前的模拟类似，我们可以观察到细胞的异常迁移，就像神经嵴病一样，这是由于神经嵴迁移、定居或分化的紊乱而导致的 [62, 64]。
正如我们在图7中所观察到的，从四个对自身身份期望过高的细胞中，我们可以观察到几个细胞的分化不完全。经过一段时间后，细胞主要在位置上恢复了目标形态，但分化并不完全。存在重要的发育噪声，这导致其他细胞在分化方面推断出现障碍。
5.4 形态发生的感觉精度过低
这个模拟展示了将整个细胞集合的感觉精度设定为非常低的效果（见图6）。相对于在层次结构中更高级别的预测误差的精度而言，低感觉精度会偏向于先验信念，而在这种情况下，这些信念是随机初始化的。
我们可以观察到肠细胞无法成功分化，并在整个模拟过程中保持为棕色。只有一个咽细胞（蓝色）正确分化。另一个咽细胞处于未分化状态（棕色）和尾部状态（绿色）之间。总体而言，细胞没有迁移到目标形态的确切位置。这个咽细胞偏离最多。
低感觉精度与低反应性相关 [65]。在这种情况下，细胞对它们感知到的化学物质的反应不足，导致了集体中多个细胞的分化和迁移不完全，从而导致解剖发育的失败。
5.5 模拟生物医学干预来拯救两个细胞感觉精度过高的集体
这个模拟展示了两个具有过高精度的细胞对信号浓度和对其他细胞信号的敏感性降低的影响（见图8）。在没有这种干预的情况下，整体无法达到目标形态，并且一个头细胞（红色）会保持靠近肠细胞并且永远无法完全分化。在模拟的生物医学干预之后，正如我们在图8中所观察到的，发育缺陷得到了治愈，所有细胞都到达了其位置，并且进行了适当的分化。我们在病理情况中观察到的发育噪声也被去除了。
这类似于在精神分裂症中使用抗精神病药物。其中大多数是D2受体的拮抗剂，因此降低了神经元对多巴胺的敏感性。在我们的模拟中，我们降低了两个具有过高精度的细胞对其他细胞信号的敏感性，这表明作为拮抗剂的多巴胺能药物可能在形态发生过程中进行测试。实际上，在主动推断中，感觉信息的精确度被认为是通过神经调节物质介导的，例如多巴胺或乙酰胆碱。
6 多巴胺拮抗剂索利达嗪对非洲爪蟾胚胎发育的实验测试
我们的框架强调了认知动态与胚胎发育和再生期间集体细胞行为之间的强烈相似性。由于进化保守性，这些相似之处不仅仅是功能性的，还是机械性的：用于驱动大脑信息处理的相同机制应该参与解剖发育的控制。因此，我们接下来通过对早期蛙胚进行失功能药理实验，测试了我们模型的一个预测 - 即细胞中精确调节的感觉精度对于正确的胚胎发育是必要的。氟哌嗪是一种多巴胺受体拮抗剂，已被用于治疗精神分裂症。在主动推断框架中，作为多巴胺受体拮抗剂，这种药物可能会降低生物系统中的感觉精度，并且根据我们的模拟，这种药物应该会引起不同的发育缺陷。因此，我们将这种药物应用于早期的非洲爪蟾胚胎，并在游泳幼虫阶段评估它们的形态发生。与正常胚胎相比，接受处理的胚胎出现了包括色素减少、主要轴弯曲、水肿、异常面部形态、异常肠道、和裂缝的分泌腺在内的异常（见图9A右和9B底）。每种缺陷的胚胎百分比如图9C所示，原始计数如表2所示。
这些结果与我们的模型一致，该模型表明，在行为和脑科学领域已知参与信息处理的机制（如神经递质信号传导）可以调节非神经结构的形态发生。更广泛地说，这些结果有助于将形态发生的研究视为解剖形态空间中集体细胞代理的行为。
实验方法
动物饲养。非洲爪蟾蝌蚪在pH为7.8的0.1×马氏改良林格氏液（MMR）中培育，并根据Neiuwkoop和Faber [71]的分期法进行分期。所有胚胎（从不同雌性青蛙中混合，然后随机分配）都在14°C下培育。饲养阶段的动物每周喂食3次Sierra Micron粉状饲料，并且每隔一天更换培养基。蝌蚪在100x20毫米培养皿中以每40毫升培养液100只蝌蚪的密度培养。所有实验均获得了塔夫茨大学动物研究委员会（M2020-35）的批准，符合实验室动物护理和使用指南的要求。
药物暴露。氯丙嗪（氯丙嗪盐酸盐，Sigma-Aldrich）在去离子水中溶解成1mM，并分装成单次使用的小分装以防止连续的重复冻融。药物暴露在NF阶段12.5-26的胚胎上以90 µM的浓度在0.1x MMR中进行，这些胚胎在暴露前以14°C饲养。在处理期间，实验组和对照组的胚胎保持在18°C。暴露后，它们被返回到14°C直到达到45期评分阶段。评分是通过透射光显微镜检查形态进行的。
7 讨论
在本文中，我们将形态发生障碍模拟为（集体）推理的障碍。一个细胞的决定是其他细胞状态的函数，换句话说，集体向每个单个细胞发送适当的信号。从功能上讲，集体“记住”了身体形状（如果一个细胞发散，集体将继续发出引导该细胞的信号，直到它再次达到正确的位置）。我们实现了通常被用来解释自闭症和精神分裂症的感觉减弱和异常精度的缺陷，还考虑了与低精度有关的低反应性的模拟。所有这些模拟都通过相对于先前精度的异常感觉精度导致发育缺陷。我们提出了一个概念验证，即对推理和精度控制的障碍不仅有助于理解心理病理条件，而且有助于理解发育缺陷和形态发生（见表1）。
我们的模拟显示了与发育缺陷类似的几种行为，包括肿瘤、畸胎瘤和神经嵴病变（出生缺陷）。所有这些与正常形态发生的偏离，在某种程度上都是几何信息处理的障碍[72, 73]，我们此前已经提出了在导航三维空间（经典行为）和其进化前体 - 通过细胞群的集体智能导航解剖形态空间之间使用的机制之间存在深层次的进化保守性[10, 11]。构建一致的物种特异性目标形态的能力，修复受损后再生，并使个体细胞朝着集体结果（癌症抑制）工作，依赖于广泛的细胞间通信。与大脑一样，神经递质和生物电信号实现了细胞群中新出现的能力的介质，并且在细胞和集体水平上实现了适应性计算[14, 32]。个体细胞需要就迁移和分化做出局部决策，但集体必须塑造这些决策的输入，以便这些决策导致正确的全局形态发生结果 - 正确的大小、形状和数量的结构，单个细胞无法完全感知[4]。我们的框架提出了一组特定的定量动态，这些动态构成了解剖稳态的基础，并使我们能够做出几个预测。事实上，在行为的计算策略和神经递质动态之间的密切联系解释了在发育背景下修改多巴胺（图9）和血清素[74, 75]信号引起的引人注目的畸形。未来的工作仍然很多，需要进一步了解神经递质在解剖决策中的作用，并利用这些途径修复先天缺陷和再生医学[77–79]。
此外，我们还展示了信息处理模式的精度和先验强度的操作与发育生物学中的生化信号相互作用，如信号配体浓度和受体敏感性。至关重要的是，我们的结果表明，单个细胞信号异常对整体形态的破坏效应可以通过降低信号配体的扩散和受体敏感性来挽救，这一效应在没有我们提出的将某些形态缺陷视为推理和精度控制障碍的观点下很难预测到[16]。这种新的框架聚焦于发育过程中时空信号传播的精度，在光遗传学[80]和微流体学[81]等工具首次为我们提供了足够的时空精度来实时研究和操纵这些事件的单细胞水平的时机非常适宜。
如果发育缺陷是由于类似于精神病理学中的精神分裂症或自闭症的活跃推理障碍造成的，那么用于治疗与这些疾病相关的过度活跃或低活跃、幻觉或其他症状的精神药理学可能也可以用于解决发育缺陷。不同的案例研究强调了这种可能性。事实上，通过将针对谷氨酸能、肾上腺素能和多巴胺能途径的不同试剂应用于从胚胎胚胎形成到器官形成阶段的非洲爪蟾胚胎，沙利文和莱文观察到了许多发育缺陷，包括颅颜面畸形、皮肤色素沉着增多、肌肉错位和肠道错卷[76]。血清素途径也涉及左右不对称性和前神经形态发生[75, 82]。血清素信号还与自闭症有关，并可能在早期脑发育过程中参与这种病理[83]。此外，传统上，多巴胺、血清素和肾上腺素受体是抗精神病药物和精神分裂症的分子靶点[84]，我们现在提供了证据表明，在传统行为系统中的决策调节剂对细胞集合体的形态行为具有预测效应。因此，通过在发育过程中针对类似的途径，我们可能能够逆转发育缺陷。
这些想法是解决再生医学中逆问题的一个更大努力的一部分[85]：诸如CRISPR和基因组编辑等策略之所以无法充分发挥作用，是因为通常很难知道在硬件层面（DNA和途径）上改变什么，才能在解剖水平上实现所需的变化。幸运的是，神经科学在对复杂系统进行多元化理解方面已经为之铺平了道路：该领域的研究（以及干预目标的类型）涵盖了离子通道蛋白结构、突触可塑性、网络在图像处理和记忆中的作用、行为反应和心理驱动力的研究和分析。神经科学将大大受益于理解非神经细胞的工作方式，因为神经元与非神经细胞在许多分子和功能特性上相似。因此，虽然当前的生物医学方法完全专注于操纵最低层次（基因调控网络和蛋白结构/途径），但我们建议开始在再生医学中跨尺度地部署干预措施，就像行为科学中常见的那样。我们此前曾提出，通过对组织的感知和记忆进行高层次的操纵（例如通过训练），可能是操纵健康和疾病形态发生的大尺度特性的更好方法，而不是通过蛋白水平硬件的自下而上微观管理[86, 87]。
主动推理框架是认知系统水平功能的一个非常强大的方面[17, 21, 88]，也是利用神经科学与其他领域之间不变量的战略的关键目标[89–91]。因此，一旦我们对发育和形态发生中精度的作用有了更好的理解，可能就可以应用“逆推理”，就像我们在计算精神病学中看到的那样[92]。发育/形态发生中的逆推理反映了特定组织区域激活的知识条件下发育过程存在的概率。其目的是从特定的解剖学中推断出造成其的精度参数（即，哪些精度参数设置不正确）。类似于[92]，他们从测量的行为或神经反应中推断出单个受试者或一组受试者的模型参数，可能可以开发出用于导致特定生物医学干预的发育缺陷的“计算机化临床诊断”。这些只是迈向从神经科学借鉴的再生医学之路上的第一步，该路线采用了聚焦于不同层次系统调节的极具成效的方法，从分子途径到行为决策。未来的计算体细胞精神病学将利用行为和认知科学的工具，不仅操纵细胞途径的硬件，还操纵细胞集合的决策。通过认真对待组织的天然能力[93, 94]，最终可能可以通过在形态空间中进行定量行为塑造来有效地调节出生缺陷、创伤性损伤和癌症等结果，而不是通过微观管理。
