编译 | 曾全晨 审稿 | 王建民
今天为大家介绍的是来自Sang Yup Lee团队的一篇探究药物相互作用的论文。辉瑞公司的Paxlovid最近已经获得了美国食品和药品管理局（FDA）的紧急使用授权（EUA），用于治疗轻至中度COVID-19。对于可能一直在服用其他药物的患有高血压和糖尿病等基础疾病的COVID-19患者，药物相互作用可能是一个严重的医疗问题。因此，作者使用深度学习来预测Paxlovid成分（nirmatrelvir和ritonavir）与2,248种用于治疗各种疾病的处方药物之间的潜在药物相互作用。
2021年12月，辉瑞公司的Paxlovid（奈玛特韦nirmatrelvir和利托那韦ritonavir的联合口服制剂）获得了美国食品药品监督管理局（FDA）授予的紧急使用授权，用于治疗轻至中度COVID-19患者。nirmatrelvir通过抑制严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）的3C样蛋白酶来防止病毒复制，而ritonavir则通过作为CYP3A抑制剂减缓nirmatrelvir的降解。随后的临床研究表明，Paxlovid可有效降低年龄在50岁及以上的COVID-19患者的住院风险。对使用nirmatrelvir单药治疗的65岁及以上患者的研究也得到了类似的结果。重要的是，当紧急使用授权发放时，FDA还提供了可能与Paxlovid产生潜在药物相互作用的108种药物的信息。同样，2022年1月，欧洲药品管理局（EMA）也报告了128种可能与Paxlovid发生相互作用的药物。FDA和EMA共报告了69种可能产生药物相互作用的药物。FDA和EMA报告可能存在相互作用的药物主要是因为这些药物可以作为细胞色素P450（CYP）的底物或抑制剂，导致不良的药物相互作用（DDI）。这样的DDI可能对已经患有高血压和糖尿病等基础疾病的COVID-19患者造成严重问题，因为这些患者已经在服用治疗其疾病的药物。这里的问题是可能还有更多的药物可能与Paxlovid产生相互作用，而涉及Paxlovid的潜在DDI不可能在短时间内进行实验检查。
图1
图2：彩色单元格表示预测会与Paxlovid发生DDI的处方药。彩色单元格中的数字表示预测的DDI类型。此外，如果DDI由FDA和/或EMA报告，则药物名称会变成彩色：红色，仅由FDA报告的药物；蓝色，仅由EMA报告的药物；橙色，由FDA和EMA都报告的药物；黑色，FDA和EMA都没有报告的药物。每种DDI类型关联的关键词是：3，“药物血清浓度增加”；6，“药物活性代谢物的血清浓度增加”；20，“药物血清浓度降低”；33，“活性代谢物血清浓度降低”；35，“心脏毒性活性增加”；43，“免疫抑制活性增加”；47，“降压活性增加”；53，“QTc延长活性增加”；58，“降糖活性增加”；74，“治疗效果降低”；75，“降压活性增加”；89，“药物代谢降低”；109，“心动过缓活性增加”；113，“不良反应风险或严重程度增加”。
作者利用DeepDDI模型预测了大量处方药与Paxlovid之间可能出现的药物相互作用（DDIs）。DeepDDI是一种使用深度学习开发的计算模型，可以预测DDI的药理效应和不良药物事件（ADEs）。DeepDDI将两种药物的简化分子输入线条形式的结构信息作为输入，并以人类可读的句子形式输出DDI类型。DeepDDI最初覆盖了86种DDI类型，作者在此项研究中进行了更新（DeepDDI2），覆盖了113种DDI类型。预测Paxlovid可能存在的DDI对于那些正在服用其他药物的COVID-19患者的安全非常重要，因为医生可以排除那些具有显著ADEs的药物，建议使用没有或极少ADEs的替代处方药物的组合，以确保患者的安全。
实验结果
研究使用深度学习模型DeepDDI2，预测了Paxlovid成分（nirmatrelvir和ritonavir）与2,248种处方药物之间的所有可能DDI。DeepDDI2预测了113种DDI类型，相较于之前版本扩展了预测能力。研究结果显示，有1,628种处方药物被预测与nirmatrelvir和/或ritonavir有2,445种DDI关系。其中，673种处方药物与nirmatrelvir相互作用，而1,403种处方药物与ritonavir相互作用。没有药物被预测会与nirmatrelvir或ritonavir产生三种以上的DDI关系。同时，预测结果表明，处方药物与ritonavir相互作用的可能性更高。预测中最常出现的DDI类型是第89种类型（“药物代谢降低”），这与Paxlovid是CYP3A抑制剂相关的药物代谢酶一致。预测结果还显示，高血压患者常用的5种钙通道阻滞剂可能与Paxlovid成分产生DDI。研究结果提示需要仔细检查预测结果，并在医生的指导下选择药物治疗。需要注意的是，在FDA和EMA报告的108种和128种潜在DDI药物中，分别有83种和92种药物被DeepDDI2预测可能与Paxlovid成分产生DDI关系（占比分别约为76.9%和71.9%）。
由于DeepDDI2可以预测Paxlovid成分和处方药之间的潜在DDIs，因此DeepDDI2的预测结果还有助于寻找没有或最小DDIs的替代处方药（图1C）。在此项研究中，根据两个标准选择了替代药物：1）它们不应被预测为与nirmatrelvir和ritonavir有任何DDI；2）它们应该具有与预测将与nirmatrelvir和/或ritonavir发生相互作用的处方药相同的作用机制，因为这些替代药物也应该针对同一种疾病。对于第二个标准，预测将与nirmatrelvir和ritonavir发生相互作用的445种和804种药物的作用机制分别在Drug Repurposing Hub中找到。作为选择的替代药物示例，49种高血压药物（即阿替洛尔、坎地沙坦、福辛普利、拉贝洛尔和尼索地平）中的5种没有被预测与nirmatrelvir和ritonavir发生DDI；因此，在开处方药时，这些高血压药物可能是比其他高血压药物更安全的选择（图2）。如果应该开具具有特定作用机制的高血压药物，则可以考虑在同一类高血压药物中选择预测将与Paxlovid成分发生更少DDI或无DDI的高血压药物，例如，坎地沙坦代替其他的肾素-血管紧张素受体拮抗剂，尼索地平代替其他钙通道阻滞剂（图2）。开具具有与原始处方药相同作用机制的替代药物将有助于最小化DDIs引起的ADEs。
结论
拥有预测出的1,628种处方药与nirmatrelvir和/或ritonavir产生DDI的列表以及没有或只有少量DDI的备选药品列表将帮助医生更安全地治疗COVID-19患者。然而，要强调的是，医生不应仅基于这些DDI预测做出决定，因为大多数预测尚未经过临床和/或实验验证。实际上，临床、遗传和生活方式因素可能会影响多种药物之间DDI的发生。不幸的是，在目前严重的大流行病情况下，获得临床验证数据需要太长时间。在这些临床验证数据变得可用之前，作者希望研究呈现的DDI预测结果能成为医生进行安全用药处方的重要资源，在仔细分析和专家咨询（特别是与药剂学家和临床药剂师等相关专家）的基础上，考虑患者的所有医学相关信息。除了其潜在的临床应用外，作者希望DeepDDI2的预测结果能引起人们对可能与Paxlovid产生不良互作用的处方药的注意，特别是在COVID-19等紧急医疗情况下，并促进每个预测结果的进一步严格验证研究。
参考资料
Kim, Y., Ryu, J. Y., Kim, H. U., & Lee, S. Y. (2023). Computational prediction of interactions between Paxlovid and prescription drugs. Proceedings of the National Academy of Sciences, 120(12), e2221857120
